Thứ ba, 09/03/2021 15:25 GMT+7

Nghiên cứu tương tác giữa thuốc điều trị trầm cảm fluoxetine và lipid của màng tế bào

Khi mới ra đời, fluoxetin được coi là thuốc chống trầm cảm huyền thoại dùng để giải lo âu như một thuốc an thần và đã tạo ra sự lạm dụng trong giới trẻ. Tuy nhiên, các nghiên cứu sau này cho biết, fluoxetin chỉ thực sự có hiệu quả trên một số dạng trầm cảm và là thuốc không dễ dùng...

Dự án “Nghiên cứu tương tác giữa thuốc điều trị trầm cảm fluoxetine và lipid của màng tế bào” do TS. Nguyễn Thảo Trang thuộc trường Đại học Quốc tế làm chủ nhiệm đề tài được thực hiện nhằm mục tiêu xác định vai trò của tương tác tĩnh điện giữa thuốc trị trầm cảm fluoxetine và lipid tích điện âm cũng như ảnh hưởng của độ bão hòa của chuỗi alkyl lipid đến khả năng phân bố của fluoxetine vào lớp lipid kép của màng tế bào nhân tạo.

Một số kết quả thu được sau thời gian thực hiện nghiên cứu được nêu sau đây:

1. Đánh giá ảnh hưởng của tương tác tĩnh điện giữa fluoxetine và lipid tích điện âm  phosphatidylglycerol đến độ phân bố của thuốc vào lớp lipid kép.

Trong nội dung này, tương tác tĩnh điện giữa fluoxetine tích điện dương và lipid tích điện âm phosphatidylglycerol giúp tăng khả năng phân bố của fluoxetine vào màng lipid có chứa lipid tích điện âm phosphatidylglycerol (DPPG). Khi thay đổi pH của môi trường từ 7.4 đến 9.5, số phân tử thuốc fluoxetine trung hòa về điện tích tăng (pKa fluoxetine = 10.1), khi đó độ phân bố của fluoxetine vào lipid DPPG giảm do giảm tương tác giữa 2 phân tử trái dấu là fluoxetine và DPPG. Ngược lại, độ phân bố của fluoxetine vào lipid trung hòa về điện tăng khi pH tăng từ 7.4 lên 9.5, cho thấy khả năng phân bố của thuốc khi trung hòa điện cao hơn so với thuốc tồn tại dưới dạng ion.

2. Đánh giá ảnh hưởng của độ bão hòa của chuỗi alkyl lipid đến độ phân bố của fluoxetine vào lớp lipid kép.

Qua kết quả xác định độ phân bố của fluoxetine ở 37oC và pH 7.4 cho thấy khi tăng độ bão hòa từ DOPC, đến SOPC và DPPC, độ phân bố của fluoxetine giảm. Điều này cho thấy nối đôi trong mỗi chuỗi alkyl của DOPC làm tăng tính lỏng (fluidity), độ linh động cũng như giảm khả năng kết chặt của lớp lipid kép (packing density of the lipid bilayer), từ đó giúp fluoxetine dễ phân bố vào bên trong liposome DOPC. Tiếp theo là SOPC do có một nối đôi trong 1 chuỗi alkyl, chuỗi alkyl còn lại bão hòa. Fluoxetine phân bố ít nhất vào DPPC liposome, là lipid không có nối đôi nào trong chuỗi alkyl.

3. Xác định nhiệt động học của quá trình phân bố của fluoxetine vào lớp lipid kép tích điện âm nhau để tìm ra lực điều khiển (driving force) cho quá trình này.

Bằng cách xác định giá trị Kp của fluoxetine vào DPPC và DPPG liposome ở 25oC, 32oC và 37oC, nhiệt động học của quá trình phân bố fluoxetine vào các liposome này được xác định. Kết quả cho thấy sự thay đổi năng lượng Gibbs khi fluoxetine phân bố từ môi trường buffer Hepes vào liposome DPPC và DPPG đều có giá trị âm, cho thấy quá trình phân bố của fluoxetine vào trong liposome thuận lợi về mặt năng lượng. Bên cạnh đó, sự thay đổi enthalpy và entropy của quá trình phân bố fluoxetine vào trong DPPC và DPPG liposome đều có giá trị dương cũng được trình bày.

4. Xác định ảnh hưởng của fluoxetine đến cấu trúc của các lipid.

Ảnh hưởng của fluoxetine đến cấu trúc của DPPG: Từ kết quả đo phổ FTIR, khi nồng độ electrolyte thấp, fluoxetine có thể ở vị trí vùng bề mặt của lipid DPPG do tương tác tĩnh điện giữa NH3+ của fluoxetine và OH- của DPPG. Ngược lại, nồng độ NaCl cao, cụ thể ở 100 mM, giúp fluoxetine phân bố vào sâu hơn lớp lipid kép, dẫn đến sự thay đổi về cấu trúc của toàn bộ DPPG kể cả nhom chức đầu và chuỗi alkyl. 

Từ phổ FTIR của DPPG liposome trước và sau khi có fluoxetine cho thấy tại nồng độ NaCl trong buffer thấp (10 mM), tương tác tĩnh điện giữa nhóm NH3+ của fluoxetine và OH- của nhóm chức đầu PG giúp giữ các phân tử fluoxetine tại gần vùng bề mặt (interfacial region) của lớp lipid kép. Khi nồng độ muối NaCl tăng cụ thể ở 100 mM, tương tác tĩnh điện giữa 2 nhóm trái dấu bị che (screening effect) bởi các ion Na+ và Cl-, khi đó, fluoxetine phân bố sâu hơn vào vùng nhóm chức đuôi (hyd-rophobic tails) của lớp lipid kép, khi đó, cấu trúc của toàn bộ phân tử phospholipid đều bị ảnh hưởng, thể hiện qua dao động dãn CH2 và PO2- của DPPG liposome.

Kết quả nghiên cứu của đề tài cho thấy vai trò quan trọng trong tương tác giữa thuốc trị trầm cảm fluoxetine và lipid màng tế bào đến tính khả sinh dụng cũng như làm rõ hơn cơ chế tác dụng của thuốc này, từ đó có thể ứng dụng làm tiền đề cho việc thiết kế thuốc mới có hiệu quả và ít tác dụng phụ hơn.

Có thể tìm đọc toàn văn báo cáo kết quả nghiên cứu (Mã số 14338) tại Cục Thông tin khoa học và công nghệ quốc gia.

Nguồn: Cục Thông tin KH&CN quốc gia

Lượt xem: 1304

Tìm theo ngày :

Đánh giá

(Di chuột vào ngôi sao để chọn điểm)